BREAST不同表型乳腺癌脑转移的治疗

年11月6日，欧洲乳腺癌专家学会、澳大利亚乳腺疾病学会、乳腺中心协作网络官方期刊《BREAST》在线发表澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心、昆士兰大学医院、悉尼大学国家健康医学研究理事会临床试验中心的综述，对不同表型（内在基因型与外在环境共同作用下的表现特征，相同基因型的个体在不同环境中可显示不同的表型）乳腺癌脑转移的治疗进行了回顾。

1.引言

脑转移影响肿瘤患者的生活质量及生存。美国每年新发脑转移20万例，其中乳腺癌占10%～15%。与历史数据比较，乳腺癌脑转移发病率在增加，原因可能是全身治疗有效率提高和磁共振（MRI）普遍开展。根据表型，三阴性乳腺癌（TNBC）、HER2阳性、激素受体（HR）阳性的晚期乳腺癌脑转移发生率分别为25～46%、30～55%和10%，中位总生存分别为6个月、20个月和10个月。

2.预后因素

主要预后因素是体力状态（PS）评分和表型。乳腺癌分级预后分析（BrGPA）被认为是目前最佳的预后工具。年龄对预后也有影响，但作用小，病灶个数与预后无关。脑转移大小和部位的预后价值尚不明确，尽管脑转移灶体积大，放疗控制率下降，但对生存影响尚未见报道。因脑干转移多无法手术或放疗时剂量强度下降，是预后较差的转移部位。

3.不同表型的典型疾病模式

表型不同，脑转移发生率和预后不同。可分为TNBC、HER2阳性和HR阳性三个亚型。

3.1TNBC亚型

TNBC倾向于发生脑转移。从早期肿瘤到发生脑转移时间短，初诊时脑转移发生率较其他亚型高，脑转移常发生于化疗耐药颅外病灶进展时，放疗后脑转移易复发。TNBC脑转移的中位总生存为6个月，其中PS评分高为9个月，而PS评分差为3个月。

3.2HER2阳性亚型

HER2阳性亚型易出现脑转移，在颅外病灶控制或进展情况下都可能发生脑转移。后线抗HER2治疗对脑转移有效。HER2阳性脑转移特点是多发体积小病灶，常伴软脑膜转移。PS评分好患者预期生存期较长。

3.3HR阳性亚型

是预后较好亚型。脑转移初诊时发生率低，常在多线治疗后出现。HR阳性脑转移预期生存期15～17个月。

4.脑转移的微转移风险

脑转移灶个数及表型和发生隐匿性脑转移的风险关系尚不清楚。回顾性研究提示，SRS治疗1年后TNBC、HER2阳性和HR阳性颅内治疗失败率分别为79%、36%和47%。失败和原脑转移灶数目、颅外病灶情况和全身治疗的关系未见报道。

5.脑转移治疗手段

5.1全脑放疗（WBRT）

WBRT是一种局部治疗手段，对脑组织放疗强度中等。对于不适合立体定向放疗（SRS）或手术的多发有症状脑转移及软脑膜转移，WBRT是重要的姑息治疗手段，多数患者能从治疗中获益。

WBRT近期不良反应包括乏力、头痛、恶心、呕吐、脱发、严重的中耳炎。治疗后2～4个月出现短期记忆力下降，特别是老年患者。长期对认知功能有影响。保护海马区WBRT可避免对认知功能损害，海马区放疗剂量降低后该区域脑转移发生率为4.5%。因为认知功能损害多发生在1年后，建议预期生存期超过1年患者使用保护海马区WBRT。

5.2立体定向放疗（SRS）

SRS剂量为正常脑放疗剂量的1～5倍，适用于3cm以下肿瘤，特殊部位可扩大到4cm。

SRS几乎可用于所有部位脑转移，毒性与肿瘤部位和放疗剂量有关。急性不良反应较少，可能短期导致脑水肿加重，但是颅外症状少见。SRS完成9～12个月后，约20%～25%出现放疗相关坏死，但多数无症状，有症状放疗相关坏死发生率＜10%。

5.3手术

现代神经外科技术进展很快，术后并发症发生率低，回顾性数据表明91%患者术后神经症状缓解。术后并发症包括神经损伤、感染、切口愈合困难和麻醉相关毒性。对于占位效应明显、中线偏移、病灶超过3cm、PS评分高且颅外病灶控制患者外科手术可获益。

5.4全身治疗

对脑转移有效的化疗药物有卡培他滨、铂类、微管抑制剂、替莫唑胺、甲氨蝶呤等。靶向药物有TDM-1、免疫检查点抑制剂、卡培他滨联合拉帕替尼等。放疗可能增加药物敏感性。

6.证据

6.1放疗和手术治疗初诊脑转移的研究

目前脑转移治疗证据多来自19世纪70～90年代，多数研究未区分瘤种，且很多新的全身治疗尚未出现。纳入研究的患者以非小细胞肺癌为主，乳腺癌占10%～15%且未进行分型。计划纳入例晚期或局部晚期HER2阳性乳腺癌给予预防性脑照射，最终入组51例，2年累积脑转移发生率为32.4%和21%，两组认知功能也无差异。

SRS治疗多发脑转移目前在临床中广泛使用，证明是安全的，但哪个亚群的患者更合适尚不十分清楚。

6.2手术或放疗在进展性脑转移的研究

手术或放疗常用于治疗进展性脑转移，但证据尚不足。脑转移多发进展再次给予WBRT可控制症状起到姑息效果。当患者脑转移严重影响生命或生活质量，而缺乏其他有效治疗时可以考虑再次WBRT，但与上次WBRT间隔时间要超过6个月。再次WBRT剂量20～25Gy，分10次是有效和安全的。急性毒性同初次WBRT，但对认知功能影响数据十分有限。

对于SRS或手术治疗后脑转移进展的可以考虑再次SRS，可推迟WBRT时间。WBRT治疗后其他病灶稳定，局部病灶进展可给予SRS。WBRT或SRS进展后手术可起到姑息治疗的作用，但是多少个病灶适合手术尚无定论，一般多发同时性脑转移不建议手术。手术需综合考虑患者生存期、病灶可切除性和患者是否耐受手术。目前临床上放疗进展后脑转移一般不考虑手术治疗，除非是伴随严重症状的责任病灶。

6.3全身治疗研究

例晚期乳腺癌脑转移患者接受WBRT后，全身治疗可改善HR阳性、HER2阳性患者预后，但对TNBC作用有限。

在纳入例HER2阳性晚期乳腺癌患者的前瞻性研究，其中例出现脑转移，多因素分析曲妥珠单抗和化疗可改善预后，但手术或放疗与预后无关。

拉帕替尼联合卡培他滨治疗乳腺癌脑转移有效率20%～67%。

抗血管生成药物贝伐珠单抗对脑转移有一定疗效，贝伐珠单抗联合化疗有效率可达63%。

7.免疫检查点抑制剂

程序性细胞死亡蛋白（PD）-1、程序性细胞死亡配体（PD-L）1及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA）-4抑制剂属于免疫检查点治疗，目前研究多在肺癌和黑色素瘤，乳腺癌脑转移数据有限，对乳腺癌脑转移可能有效。

8.治疗建议

8.1影像

无症状者不建议行脑MRI筛查。对于PS评分好的患者，脑转移诊断和治疗后建议每3个月行1次脑影像学检查，特别是小的多发脑转移而未行WBRT者。

脑MRI是脑转移，特别是软脑膜转移最佳的影像学检查手段，可以提供更多的预后信息。但是，强化CT对于检测病情和临床治疗决策已经足够。

8.2脑转移症状治疗

皮质醇激素是缓解颅内压增高相关症状的主要药物。除中线偏移、严重血管性水肿或脑干压迫，无症状脑转移不需要激素治疗。根据症状滴定激素剂量，剂量越低副反应越低。

不需要预防性使用抗癫痫药物，癫痫发作时可考虑使用。切除责任病灶可缓解癫痫症状。有紧急神经症状的可优先考虑外科切除。

8.3多学科会议

多学科队伍包括放疗、神经外科和肿瘤内科，对于新发孤立脑转移和治疗进展脑转移适合多学科讨论。治疗结果需要反馈。

9.治疗决策

根据表型治疗乳腺癌脑转移的临床证据和指南有限，乳腺癌脑转移如何治疗？美国放射肿瘤学会（ASTRO）有不分瘤种的脑转移治疗指南。美国临床肿瘤学会（ASCO）有关于HER2阳性乳腺癌脑转移指南，但针对TNBC和HR阳性目前尚无。

虽然针对乳腺癌脑转移缺乏高级别证据，但基本可按照以下框架处理：

10.治疗框架应用举例

10.1PS评分差（KPS＜70）

当PS评分差（KPS＜70）时，乳腺癌表型失去预后意义，有症状和无症状的脑转移建议最佳支持治疗。与SRS比较，可考虑WBRT，因为简单且易于操作。多数患者颅外病灶处于进展状态，不建议化疗。对于PS评分差时间短且由脑转移病灶引起的患者，若切除后可使PS评分一定程度恢复，可考虑手术切除。

10.2PS评分好

10.2.1TNBC，BrGPA评分0～2分

预后差，预计中位生存3.4～7.7个月，建议WBRT。对于大的症状责任病灶可考虑手术切除。在颅外病情控制时可考虑SRS，不建议不联合WBRT单独的SRS，因为其他部位失败几率高。不建议全身治疗替代放疗或手术。

10.2.2HER2阳性，BrGPA评分2.5～4分

预计中位生存15.1～25.3个月，对于个数有限的脑转移避免早期WBRT，但是多少个脑转移适合WBRT尚不清楚。SRS或外科手术可以适用于复发或新发脑转移。对于软脑膜转移和多发小的适合WBRT。对于HER2阳性，抗HER2治疗后脑转移进展缓慢，对于无症状小体积的脑转移可考虑观察。对于初诊患者选择放疗、手术还是全身治疗是未来研究的重要方向。WBRT后脑转移进展患者，全身治疗可能有效，再次WBRT前可考虑全身治疗。

10.2.3HR阳性，BrGPA评分0～2分

中位生存7.7～25.3个月。对该类患者脑转移数据最少，对于颅外病灶控制或进展缓慢时可推迟WBRT时间，对于脑转移转移个数超过4个患者可接受WBRT。

来源：国际乳腺癌论坛

肿瘤医学论坛综合整理

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